|
主持人（于勇）: 女士們、先生們，大家早上好。現在我宣布2018年生物科技與轉化醫學國際高峰論壇開幕。中國是以禮儀之邦，有外國嘉賓來到中國都要體現中國禮儀之邦的特點。 論壇進行第一項日程，先介紹與會的嘉賓。首先介紹主辦方的代表，中國產學研合作促進會執行副會長兼秘書長王建華先生。承辦單位的代表，賽爾集團的總裁王泰華先生。 按照先外后內的原則，先客后主的原則，先介紹與會的國外嘉賓。 2013年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者Thomas C. Südhof先生，他同時是美國科學院的院士，美國斯坦福大學的教授。Sean J. Morrison先生是基因兒科研究會的主席，美國德州大學西南醫學中心教授。王玉田先生，是加拿大英國哥倫比亞大學神經內科教授，加拿大 皇家醫學院士。Thomas先生和王玉田先生都是多國國家的院士。Marius是斯坦福大學干細胞生物學和再生醫學研究所病理學教授。Richard Maas哈佛大學醫學院遺傳學教授。還有一位王睿先生是加拿大加拿大Laurentian大學科研副校長，他是下一位主持。加拿大Laurentini大學健康科學系教授吳凌云教授。 張勤，全國政協常委，中國科協原黨組副書記，國家知識產權局原副局長。 石軍，中國產學研合作促進會副會長，第十二屆全國政協經濟委員會副主任。 李吉平，國家開發銀行原副行長。 丁玉全女士，中國合作產學研常務副秘書長。 翟健先生，中國科學院經管局副局長。 劉忠明先生，科學院經管局副局長。 我還要特別介紹兩位嘉賓，一位是劉蒙先生，還有廣東的宋超先生，在這個地方孕育了承辦單位賽爾生物作為特別代表來到這個會議上。 漏掉了我的領導，第十二屆全國政協委員，中國新聞工作者協會原常務副主席翟惠生，也是我們中國文化國際合作創新聯盟的主席，我是副主席，他是我的領導。 還有幾位重要的外國嘉賓，菲律賓駐華大使羅馬納先生。紅十字會國際聯合會駐華代表橫宇梅女士。孟加拉的商務參贊阿拉姆卡。還有王海峰女士，原衛生局保健局常務副局長，中國老年保監會副會長，現任中國女醫師學會副會長。 與會的嘉賓非常多，會議時間有限我就不一一介紹了。 參加我們這次會議還有各個聯盟的秘書長，就不一一介紹了，中國產業合作促進會是100多個聯盟的大家庭，其中我們相關產業的聯盟的秘書長都來與會，我講來一并表示歡迎，這次會議引起了國內外媒體廣泛關注，人民日報、經濟日報、光明日報，中國經濟網、人民網、騰訊、搜狐等等國家網站和大的商業網站沒有一家缺席，全部到會。 我代表會議主辦方和承辦方對上述代表和所有的嘉賓表示熱烈的歡迎。咱們嘉賓介紹的這個環節結束。 首先有請會議主辦方中國產業合作促進會執行副會長兼秘書長王建華先生致辭，大家歡迎。 [07-27 09:15] 王建華: 尊敬的各位領導、各位嘉賓，尊敬的諾貝爾獎得主托馬斯博士，首先我代表中國產學研合作促進會，對此次論壇的舉辦表示祝賀，同時，也熱烈歡迎遠道而來的國際專家和友人，特別是對這次承辦單位賽爾生物集團，對會議成功舉辦所作出的努力和貢獻表示衷心的感謝！ 中國產學研合作促進會是在中國政府高度關注之下成立的一個跨部門、跨區域，跨行業、跨學科、跨國界，把產、學、研、政、金、介包括商、媒、用互動合作資源整合型、高層協同創新服務平臺。在促進會會長兩院院士、全國人大常委會原副委員長路甬祥的領導之下，我們落實國家創新驅動發展戰略，著力推進以企業為主體、市場為導向、產學研深度融合的技術創新體系建設，充分發揮了產學研與政府之間的橋梁以及紐帶作用，在加強國際間的產學研用協同創新，助力一帶一路建設方面積累了許多寶貴的經驗，也有了一批成功的案例。像王泰華董事長的這個團隊，這也是一個比較典型的案例。在諾貝爾獎得主的這個支持之下，在深圳建立了以諾貝獎為命名的研發中心，就是把我們諾貝爾獎的這些成果和技術能夠落地，把這個轉化為老百姓看得見摸得著的東西。今天，我們在北京飯店舉辦產學研一體深度融合，助力健康中國為主題的2018年生物科技與轉化醫學高峰論壇，就是圍繞著大健康和健康中國戰略實施的一次高層國際論壇，我們特邀諾貝爾獎得主美國托馬斯博士做論壇的主席和主旨演講嘉賓，還有國內外業界知名的專家學者和企業家，共同探討干細胞的應用研究和未來發展的方向和趨勢。這次會議將有很多新的觀點，也有一些新的突破和好的案例，必定為中國生物科技轉化醫學領域的發展和研究提供更多契機。生物科技和轉化醫學是當今生物醫學科研的前沿和熱點，在世界范圍內發展日新月異，成為最具有轉化前景的研究領域之一，同時，在該領域國際競爭也日趨激烈，已經成為了衡量一個國家生命科學與醫學發展水平的重要標志，中國產學研合作促進會作為一個跨界融合的創新平臺，支持構建了160余家不同領域不同行業不同學科產業技術創新戰略聯盟。如心腦血管診療，疼痛康復，現代診療，轉化醫學與生物技術，泌尿生殖、人體修復、腫瘤微創、藥用輔藥的制劑，肛腸治療、干細胞轉化醫學標準介入醫學周圍血管、腎臟病防治與大數據，人工智能與影象醫學等40多個跨界融合與健康關聯的創新聯盟，通過產學研的深度融合推動跨領域跨行業協同創新，有力促進健康醫學創新發展。醫療健康產業有著極大的市場機遇，同時，也存在著諸多的風險和挑戰，國家對此十分重視，出臺了《健康中國2030規劃綱要》、《關于促進和規劃健康醫療大數據應用發展的指導意見》、《關于促進醫藥產業健康發展的指導意見》等一系列的相關政策，我們這次會議是貫徹國家十三五規劃，關于推進健康中國建設的一次重要會議，希望與會專家學者積極探討交流，為我國的健康醫學產業轉型升級和國際間的交流合作，貢獻良策。中國產學研合作促進會繼續支持國際專題會議和產學研合作論壇和項目的對接，不斷推進國際間的產學研合作與交流，預祝大會取得圓滿成功！謝謝！ [07-27 09:29] 主持人（于勇）: 不好意思，剛才漏掉了幾位重量級的嘉賓。呂建重先生，絲綢之路國際商會總商會的主席。錢鐘明先生，中國復旦大學教授。還有一位是徐進先生，同濟大學再生醫學教授，干細胞工程轉化醫學中心副主任。大家一并歡迎！ 下一個致辭的是我們承辦單位，賽爾生物總裁王泰華先生，大家歡迎。 [07-27 09:33] 王泰華: 尊敬的各位領導、各位來賓，各位朋友，大家早上好！ 我謹代表工作在干細胞領域的同仁向廣大的干細胞領域各位科學家領導、來賓致以最崇高的敬意。正是因為也各界人士的關心干細胞事業，才能夠有順利的發展，同時，也是因為有你們的參與和支持，干細胞事業未來才會一片光明。干細胞作為一項高新科技，近20年來獲得了突飛猛進的發展，給人類的健康以及醫學事業帶來了跨時代的變革。它推動著醫療、預防醫學、保健等行業發生了顛覆性的革命，為人類的健康和生活帶來了福音。賽爾集團是中國專業從事干細胞技術研究、臨床研究以及干細胞研究生物高科技企業，我們經過了15年的臨床應用，公司積累了近兩萬例的病例，到目前已擁有山東紅十字會醫院以及數十家三甲合作醫院，這是我們在干細胞臨床應用方面走在了應用前列，在此感謝與我們一起成長的各位合作伙伴和朋友們！ 以下，是我們自2003年到現在做的一些簡要的匯報。這是九千例的干細胞臨床分析，這個報告在2016年8月在英國第七次再生學研究上的主題發言已經對外公布了。另外，干細胞強大的再生修復的功能，它對人體內部器官、外到皮膚毛發等功能方面都有巨大提升和改變，在醫學上稱為抗衰老。2009年在青島國際干細胞會議，至今積累了近5千例抗衰老的案例，最有效率達到了97%，這也是一個科學界的重大發現和人類的福音。預防醫學作為人類發展和健康方面帶來巨大變化，可以使人們遠離疾病，健康長壽，快樂。同時還可以減少政府醫療財政支出，穩定社會，團結人民促進家庭和睦。今年以來，我國政府多次強調推進干細胞事業，這也體現了干細胞對整個社會的重要性。從我們的兩毫升微生的技術上，我們順勢通過基因修飾的方式將全功能干細胞培養到單一功能干細胞也取得了令人振奮的成果，我們已經成功分泌胰島素的干細胞以及神經干細胞，以及其他功能的干細胞，這在醫學領域也是一個重要的突破。近年來每年都定期舉行干細胞的精英醫學論壇，今年的論壇我們邀請到了以托馬斯教授為核心的科學家團隊以及世界頂尖干細胞專家，分子生物專家，醫學專家，藥學專家，基因分析專家，還邀請到了科協的領導，以及媒體的朋友，大家歡聚一堂，交流最新的科技成果，展望未來的發展路線，探討干細胞的標準和法規，力求為干細胞事業尋求一條科學快捷的發展之路。我們期待有更多的志同道合的朋友一起向著這個美好的目標共同努力。在此，感謝那些因時間未能到達現場，但是一直關注我們發來賀電的朋友，包括哈佛大學醫學院的院長喬治先生，還有日本的干細胞專家，感謝你們對大會的支持，最后再次預祝本次大會圓滿成功，感謝大家百忙中參加這個盛會，也祝在座的各位家人身體健康，萬事如意，美麗快活活到150歲，謝謝大家。 [07-27 09:38] 主持人（于勇）: 第一個環節結束，主辦單位和承辦單位致詞！ 按照中國會議的習慣，我們第二個層面請領導講話，首先請出一個重磅的領導，全國政協常委，中國科協原黨組副書記、副主席，國家知識產權局原副局長張勤先生。 [07-27 09:37] 張勤: 各位上午好！ 歡迎大家來到今天的生物科技與轉化醫學國際高峰論壇，我覺得這個論壇是非常有意義的一個論壇，因為我們會共同討論一下生物科技與轉化醫學方面的問題，這是一個非常重要科研領域。 在座各位嘉賓大部分是中國嘉賓，以中文為母語，下面我會用中文發言。外國嘉賓如果不懂中文可以戴上耳機聆聽翻譯。 非常感謝各位光臨今天的盛會，人類的醫學、健康是當今全世界各國都在關注的重大話題，對于中國而言也具有非常大的現實意義，中國基本解決了溫飽問題之后，人們越來越多的關注健康問題。 隨著科技的發展，像剛才介紹干細胞的發展，能夠讓人類活到150歲甚至更長，不知道我們能不能等到這一天，我希望加快步伐，讓在座諸位可以享受到科技帶來的福祉。 為了促進健康醫學的發展，特別是促進醫學科技的和其他各個領域科技進行跨界融合、交流，今天產學研促進會在這舉辦學術高層次的國際研討會，我謹代表中國科協，不能代表政協，因為我只是其中一個委員而已。最好是代表我自己本人，因為我也是一個做科技研究的人，對這一次大會的召開表示熱烈的祝賀，并預祝會議取得圓滿成功！ 作為一名研究人員，也曾經從事過長期科技管理工作一個人員，我深知國際跨界交流對于促進科學研究的發展，對于促進科技成果轉化為現實生產力、造福社會是非常重要的，需要各界共同努力。從我個人的科研和管理經驗來講，也有很深的體會。 比如說我自己本人原來是學核工程，搞核電站，前不久還在擔任國家環保部第三代反應堆，世界上首堆第三代反應堆裝料專家考察組的組長。國家十個重大專項之一核電重大專項中期評估組的組長，大家知道核電也是對我們人類非常重要的一種技術，它可以減少二氧化碳排放，減少空氣污染，帶給我們藍天白云，對我們人類健康也非常重要，當然它同時出了故障就會有放射性釋放，危害人類的健康，所以說核安全就成為一個非常重要的領域。 為了解決核安全的問題，除了的建造各種新型反應堆之外，還要對既有這些反應堆能夠采用人工智能的技術，在異常情況出現的時候準確找到故障，能夠采取有效的措施，避免日本福島核事故發生，使核事業真正造福人類，我在做研究同時，發現故障診斷的技術可以用于人類看病，這些年我也轉向了用我自己開發動態不確定因果圖新的人工智能理論體系用于給人看病。 我們知道醫療健康是中國目前正在追求一項非常光榮而重大的任務一項使命，“健康中國”怎么能夠實現呢？不僅僅是住在北京、上海一線大城市的人有三甲醫院專家給我們看病，能夠享受到干細胞和各種生物、微創治療的方案，我們更多是需要醫療公平，我們中國大約還有一半以上的人口生活在農村地區，中國還是一個發展中的國家，對于這樣一些主要生活在縣級以下地區的廣大中國公民來講，他們怎么能夠得到高質量的醫療診斷服務呢？ 我們國家提出來進行分級診療治療制度的改革，所謂分級診療就是16個字，基層首診，雙向轉診、急慢分治，上下聯動。我們在全國各地建設各種醫聯體，建設第三方獨立檢測機構，不管是干細胞檢測，影像學的檢測各種化驗，一般小的醫院做不了的，我們可能在某一個地區由政府投資建設權威檢測機構，再輔助我們全科醫生來進行診斷，全科醫生培養就成為一個非常重要的問題，這一次我出去考察了解到我們國家正在推行5+3，3+2的培養模式，所謂5就是五年本科全科學習，加上三年規范化培訓，八年培養出一個全科醫生，所謂3+2就是三年專科學習，再加上兩年規范化培訓，成為一個全科醫生助理。我們希望這樣培養出來的全科醫生，能夠到達我們農村地方，能夠真正解決醫療公平問題。但是我們也看到，培養的醫生真正能夠到偏遠地區、貧困地方工作是很難的，因為那邊的待遇、條件都比較低，我們可不可以跨界用人工智能技術幫助這些基層醫生，像三甲醫院的醫生一樣做好基層首診服務呢？這就是我自己和我的團隊正在研究的問題。 這只是從一個例子來說明整個跨界醫學怎么樣能夠把研究和實際的應用緊密結合起來，這里面當然也離不開金融、社會其他各界支持，離不開做信息化科技人工智能技術和醫學專家、臨床專家深度合作。所以我認為，今天這樣一個會議，是一個非常有意義的會議，我們希望跟國際同行、國內外專家一起從跨界角度進行深入探討。 最后預祝本次會議通過大家演講，和會下的交流能夠取得成功，謝謝大家！ [07-27 09:48] 主持人（于勇）: 副主席作為老科技工作者，老專家做一個精彩的演講，其中涉及一個重要命題干細胞如何融合發展的問題。下面有請第十二屆全國政協委員、中國新聞工作者協會原常務副主席翟惠生先生講話。 [07-27 09:57] 翟惠生: 各位朋友，這個會議在這樣一個時間節點開，我覺得很有意義，也很惹眼。什么節點？最近出了假疫苗的事情，這個事情鬧的沸沸揚揚，科學是干什么的？就是因為人的生存和發展當中遇到的問題，提出來需要解決，這就是科學。科學解決干什么去，還是回到生活當中為人服務，不從生活中回到生活中去，科學沒有意義。當然有的是直接的，有的是間接的。 其中醫藥是最直接的，現在干細胞在世界范圍內也確實是很紅火。這需要我們媒體界的朋友，就要有高度的敏感性和鑒別力，我們新聞有三句話，典型宣傳、熱點引導和輿論監督。我們應該選其優的、好的作為典型，告訴更多的老百姓讓他們知道了科學道理，進而收益受惠。 如果有問題，我們可以作為熱點，我們引導告訴大家，什么是對的，什么是不對的，什么是真的，什么是假的，什么是好的，什么是劣的，如果出了問題我們應該用監督的武器批評抨擊還社會一個公道，一個公正。 我覺得我們新聞界在干細胞這個問題上，確實應該旗幟鮮明，辨別真偽，擇其優，好好的宣傳，擇其劣，我們要真正的引導或者說揭露，這樣使干細胞這個事業能夠發展的更蓬勃，更健康，更正確，讓健康的東西為人健康服好務，謝謝大家。 [07-27 10:00] 主持人（于勇）: 翟惠生主席言簡意賅講了重大的命題，為什么特別請到翟惠生主席。我主辦了很多論壇，我主張一個觀點，論壇沒有媒體的關注是關起門來搞論壇，媒體是論壇的傳播的渠道，翟惠生是中國媒體最大的頭，給媒體界提出了要求，再一次感謝他。 下一個環節，鑒于賽爾生物在干細胞事業中取得的成就，中國產學研促進會授予賽爾生物為中國產學研合作促進示范企業。下面有請第十二屆全國政協經濟委員會副主任、中國產學研合作促進會副會長石軍先生，中國開發銀行原副行長李吉平行長，上臺為賽爾生物授旗、授牌，請賽爾生物王泰華先生上臺。 [07-27 10:03] 主持人（于勇）: 音樂會總有一個前奏，唱戲有一個過門，我現在扮演前奏和過門的角色，因為媒體我還算內行，干細胞我完完全全是門外漢，勉為其難把前一階段的會議主持完，我現在交棒給合作伙伴，加拿大Laurentian大學科研副校長王睿先生主持本論壇研討階段，大家歡迎！ [07-27 10:05] 主持人（王睿）: 謝謝于勇先生，大家早上好，你們應該給我一定的回應。 我們很榮幸、也很驕傲能來到這里，我想介紹下一位演講嘉賓，2018年全球知名科學家他引領了干細胞的研究，他是2013年諾貝爾生理學醫學獎獲得者，他在美國斯坦福大學職教，在干細胞方面有一定的研究，下面和我一起歡迎2013年諾貝爾生理學醫學獎獲得者，Thomas C.Südhof教授上臺。 [07-27 10:07] Thomas C.Südhof: 大家早上好。非常激動，我剛才聆聽了幾位領導的致辭以及演講，而且他們也提到了我，事實上我感受到了他們的熱情和盛情，我也感受到了中國的友好。在中國，人們都希望能夠不斷的發展，不斷的推動科學的進步，尤其是推動中國的科學能夠到達一個國際化的標準。我本人作為一個科學家有這種使命，我也希望能夠看到我們所進行的這些研究能夠給人們帶來實實在在的福利，我今天要做的就是和大家一起來分享，我們所進行的一些最基本的研究和方法。能夠把這些科學研究轉化為具體的成果帶給人民，給大家分享一下干細胞分化來源轉化神經元的工具治療這些疾病，我分享的可能會涉及到這些細節大家不一定感興趣，但是我希望大家可以從我的演講中獲得一些益處，因為我要分享一些比較細節性的科學知識。 我們要分享的這些最基本的信息就是人類的這些疾病仍然挑戰著我們的生存，有時候不知道這些人類疾病根本性的問題，人們為什么會生病以及人們生病的時候需要科學以及這些基礎生物醫學的進步來治療這些疾病。這是我要分享的一個最基本的信息，也是讓大家相信生物醫學的益處。如果我講的跑題或者太細節希望大家可以提醒我，我希望大家能夠同意我的觀點，能夠和我一起來研究這些不同的科學方式和科學方法。可能有一些基礎科學的知識是非常有用的，因為我們希望大家能夠了解人類的肌體體為什么會生病以及我們能夠如何更好更加科學的治療這些疾病。 這樣一個國際盛會背景下，關系到我們最前沿的科學技術研究，如何利用人類神經源獲得不同的干細胞作為一種工具。我不會告訴大家我們要講這些科學性、技術性的研究，我也不會分享太多技術性的細節。希望政府幫助我們推動這些科學研究，我今天只是單純分享這些科學知識，希望大家喜歡這些科學的知識。 首先是技術，我們目前所開發的這些技術，是跟賽爾集團及莫里森教授團隊進行合作，進一步跟大家分享這些結果，我們如何利用這些最新前沿的技術更好利用人類肌體以及基于人類基因更好研究人類為什么患自閉癥等疾病，最后在我演講的最長的部分，會跟大家分享我們如何解讀及干預治療自閉癥，老年癡呆癥，及帕金森癥等神經系統病變，如何利用IPS誘導多能干細胞解析人類患病機理。結合權威科學雜志研究結果，總結了我們本文的成果。之前研究表明，患者接受IPS誘導全能干細胞治療后，對這些細胞進行科隆，IPS在不同的患者體內有很大的個體差異，我們希望分析不同患者體內的IPS細胞，讓大家更好地理解IPS細胞以及利用IPS細胞治療疾病的方法。我們首先要明白這些患者的基因背景、遺傳背景，以便分析人類的這種基因為什么會發生突變，了解其變異的原因。通過多方的合作研究，我們開發出了一種能夠讓我們從非神經細胞誘導出神經元的方法，這樣可以進一步加速加速獲取神經元細胞。我們通常以纖維元細胞作為材料，利用大數量的神經纖維元細胞質取這些神經元細胞，通過科學不斷發展我們可以看到所生產出來這些神經元細胞，大家可以看到這些幻燈片上顯示的神經元細胞，他們通過非神經的細胞轉分化實現，通過轉化、分化我們可以利用轉錄最后實現神經細胞的獲取，從非神經元細胞獲取的神經元細胞功能強大，和人體原有的神經元細胞一模一樣，有正常神經元的的特性，具備神經信號傳遞功能。我們希望利用神經元以外的原材料質取神經元細胞，也就是IPS細胞以及ES細胞，利用這種不同非神經元細胞質取神經元細胞，近些年也有很多此類的論文研究，即如何利用ES或者IPS細胞，利用單轉錄因子實現這些細胞的再生。從ES或者IPS細胞里面讓它轉化為成為神經元。然而，這些通過介質獲取的神經元細胞不會是完美的，不會是成熟的，需要我們不斷培養它，但是這個方法有個很大優勢，你可以生產出大量的神經元，而且它的效率很高，可以在很短時間內生產出大量的神經元細胞。 跟大家分享一些數據，這里顯示突出傳遞基底的效率，利用三種不同細胞以及它的神經元細胞不同特性進行證明。神經元細胞特性首先突出傳遞，也就是說人腦這些神經元細胞信息如何傳遞，如何通過不同的信號來進行傳遞，信號有可能會被阻斷，另外也需要這些神經元細胞作出信號的反應，與此同時，還要保證這些信息傳遞在短期內是具有一定的可塑性。基于這些目的，這些神經元細胞他們是正常的，在培養過程中他們這些神經元是很正常的，利用這樣的技術我們可以在很短的時間內生產出大量的神經元細胞。 下面跟大家介紹兩個不同的項目。我們就是專門使用了這個方法，可以幫助我們更好地了解兩種疾病，這兩種疾病正是我們社會所面臨非常重大的挑戰，就是自閉癥和老年癡呆癥，我們目前還沒有完全理解這兩種疾病發病機理，但是我們已經取得了一些進步。首先與自閉癥相關的變異，人類基因科學方面我們有了進一步的發展，有的基因序列有了了解，對人類基因有了更加深刻的了解。在過去我們對人類的基因并不是那么的熟悉，但是對于基因組序列的測試我們更好了解到人類基因，尤其是與神經精神疾病相關的基因，我們現在有了更深入的理解，尤其是包括有這個自閉癥以及阿爾茨海默癥以及這些分裂疾病等等。這些會出現影響病人溝通交流以及語言障礙和刻板的重復幸福，因為自閉癥給我們帶來了巨大的個人社會經濟方面的負擔，對于自閉癥發病機理，對于自閉癥個人理解的利用是非常有限的，我們會思考這個自閉癥本身除了是疾病之外到底是由何發生的，我們需要進一步的加深對自閉癥的理解。當前在這些方面取得重要有意義的進步在于。我們發現很多基因與自閉癥相關的，這篇論文當中就展示出來了至少是有61個基因與自閉癥息息相關，我們會思考到底是怎樣的基因發生的突變，到底哪里出錯了，我們到底可以怎樣進行干預改變自閉癥，治療自閉癥。我們如果為了獲得非常準確的信息，對于基因學家來說我們主要做是做圖譜的測試和分析，尤其對于基因網絡以及結構的分析加深了解，在這里你可以看到有各種各樣的基因組的名稱，當然這些名稱不需要大家記住，我想說非常重要的一點是：這幾組基因當中，多年以來一直致力于研究的基因組，我們發現有一些基因他們其實在生物上是密切相關的，比如說像一些基因相關性比較強，有一些基因組關系是非常微弱的，甚至我們根據生物來解釋并沒有辦法解釋得通。所以在這些方面我們通過的進一步的分析，對自閉癥生物學有更加深的理解，尤其有幾組基因與自閉癥形成是息息相關的。而在我們的研究過程中，我們對一系列的與神經疾病息息相關的基因。我們研究的問題就是希望找到在這樣特定基因組當中，尤其是與自閉癥與阿爾茨海默癥或者與精神分裂癥相關的基因組到底是由何發生的，他們到底是因為變異所產生還是因為其他的原因所產生的，我們就需要使用剛才大家所說的，我們要用iN細胞與一些傳統的基因學研究的方法聯合起來，共同生成一些干細胞，做這些基因進一步的研究。 在這里，培養出來了兩類干細胞。這兩類干細胞分別是NSK1和CKO以及CKR可以幫助我們進一步了解到底是由那些引起了基因的變化，尤其是引起了基因變異的變化。通過這種方法，我們就可以去生產出來人類的神經元，這些神經元是有一定的功能。它還可以展現出來Ngn2的表達，這些表達當然可以有一系列的功能性，它可以幫助我們進一步的了解不同的表形。 生物的角度進行分析的時候，我們發現他們也可以在整個的表形的變化方面，尤其是在突出的強度方面其實是呈現了下降的趨勢，如果是有不同孤立的刺激元所刺激的話引起變化，這樣一個下降的趨勢其實可以幫助我們，當我們刺激了刺激元之后，經過幾次刺激之后會逐漸向正確響應。到底怎么樣會發生一些響應，我們需要進行多次刺激。當我們獲得這個結果之后發現非常有意思，把這些結論寫在論文當中來發表。除了我們有發現的效應之外可能還有一些其他的原因，我們在干細胞領域還會進一步的往下研究，我們也希望通過神經元進一步的進行研究。為了進一步推進我們的研究，我們用了傳統的方法做實驗，得到結果是一樣的，這就證明了我們通過神經元研究的方法是一個非常有效的方法。舉這個例子是想向大家展示我們可以怎么樣通過使用iN細胞來分析疾病的發病機理以及疾病生成原因，也許我們看到了與這種精神神經性疾病相關的變異，可以通過生成神經元在不同的刺激之下，到底怎么樣使用iN細胞來實現這一點。尤其是我們可以了解不同的神經精神性疾病的發病機理，可以幫助我們進一步的探索疾病發病的機理，從而幫助我們找到應對疾病的方法。 剛才給大家介紹到的自閉癥以及精神分裂癥一樣，我主要想給大家介紹一下基因的方法更好地了解阿爾茨海默癥。目前對于阿爾茨海默癥有所了解，但是并沒有找到最終解決方法，尤其是當前老齡化社會當中，阿爾茨海默癥更是一項巨大的社會挑戰。具體來說，可以用非常簡單的方式給大家介紹一下為什么會有這個阿爾茨海默癥，它的基因方面的一些風險因子到底是什么？主要就是在人體當中有APP和早老素它的變異出現會產生巨大的影響，引發衰老產生。另外，有一種蛋白質，這種蛋白質我們稱之為ApoE，有三種，分別是ApoE1、ApoE2、ApoE3。這三個變種如果出現的話也會對阿爾茨海默癥產生巨大的作用。第三個風險因子還有多態性的變異，在阿爾茨海默癥病人身上體現明顯。這些變異會帶來一些明顯影響。簡而言之，這些幻燈片給大家簡要介紹了阿爾茨海默癥一些最主要的基因風險因子，尤其是我們的APP和早老素是非常重要的因素，還有ApoE的三大變種。我想給大家強調一下ApoE，我做這些方面研究的時候我們免疫脂知道這一點。我對ApoE非常有個人的興趣，ApoE的主要功能可以在血液中促進膽固醇在目標器官當中的吸收。ApoE的功能是非常重要的，而且它也與膽固醇相關的疾病息息相關。與此同時，ApoE其實也是在大腦的新型膠質洗中非常豐富，我們知道血管之外沒有血液，ApoE在大腦當中新型膠質細胞中含量巨大。我們發現ApoE與阿爾茨海默癥息息相關，之前我發表了一篇論文，其中專門講到了25年以來阿爾茨海默癥的研究變化。當時的研究當中講到了ApoE從基因上面來說就是與阿爾茨海默癥息息相關的，而且有大量的病人他們如果在較早的年紀就開始出現阿爾茨海默癥癥狀的話，他們的ApoE含量是比較大的，因此ApoE其實是在血液當中可以促進蛋白質的吸收，它會促進我們在整個的過程中，因為它具有受體和質體當中的結構，它有一個右圖所示的功能，ApoE會在兩個不同的類型當中推動、吸收。ApoE2和ApoE3當中在病人含量當中是非常大的，他們在成病的機理當中也發揮了非常重要的作用。我們想說，在我們人類神經元當中如何使用這個神經元去思考，ApoE到底是不是一個傳導的分子？我們可以探索。不同的ApoE是否會在整個的動作形成的過程中展現出獨特的效力。在這個項目當中，我們也用了同樣的方法，即剛才已經提到的方法，實現生成人類神經元，那么我們用了Ngn2生成人類細胞神經元。我們對這種細胞進行培養，我們來分析膠質蛋白生產出數噸的膠質蛋白，我們希望可以找到從之前所謂纖維元細胞生產出來神經元細胞，他們在不同的培養環境中是否能夠幸存下來。大家可以看到利用MES這種培養方式，里面所有的Glia可以幸存下來，通過這樣的研究方法我們可以分析膠質蛋白的特性，如果你用這種培養皿或者利用MEFs這種方法，事實上我們之前研究中是沒有采取這么多的分析方法，但是我們可以分析這些膠質蛋白對于這種神經元信號傳遞的這種重要性，它可以激活人體神經元細胞的這種信號傳輸，有的時候我們需要考慮到這些受體的信號的反應機制，這些細胞內部首先就會接收到這些信號，這些信號會不停的增強，最重要的一點就是說我們要看到在這張圖上，我們是分析了這種機酶的重要性，我們可以發現不同膠質蛋白的變體，它可以從很大程度上來增強這些神經元細胞的信號。在分析這些細胞的時候，大家可以看到我們要考慮到這些受體的結合，因為ApoE也就是說膠質蛋白它的接收器，它有時候它的活力可能會受到影響，在底部我們可以看到有一些地方是被阻斷，通過這些實驗膠質蛋白可以激活這些信號的傳遞。這樣的話這些積極的信號傳遞在不同的這些膠質蛋白的變體中它的這種信號傳遞的強度也是不一樣的。 通過這種不同的膠質蛋白的變體可以增強這些信號的傳遞，我們可以看到ApoE第四個變體，跟ApoE2跟ApoE3更強，我們需要分析在未來可以給我們那些啟示，參與到這種信息傳遞過程中的分子他們的特性是什么，我們知道如何可以實現這些信號的傳遞。 我的演講時間已經快結束了，要分析的技術性細節太多。我想說我們可以利用非常具體的操作方式，把某些分子進行分離，來分析這些不同的神經元細胞之間的信號傳遞。這樣的話可以保護人體中的這些機酶，保護這些信息能夠得到激活，保證這些信號能夠激活。這樣的話，能夠保證信號有效的在神經元細胞之間進行傳遞。這樣的話，我們也可以來衡量不同的膠質蛋白對于信號傳遞的作用。我們需要找到這些關鍵節點在哪里，我在這里就不講太多的細節了，因為講的太多可能說技術性比較強更難理解，我想和大家分享的是我們發現的成果，我們看到這種信號傳遞路徑是按照這樣的方式來傳遞的，ApoE的接收器是在神經元細胞之上，它可以通過膠質蛋白進行激活。ApoE4可以更好地激活神經元細胞。這特定酶可以來影響到上游以及下游這些信號的傳遞。通過這樣一種信號的傳輸，按照不同等級進行傳輸，我們也相信這種信號傳遞的路徑可以顯示出ApoE蛋白對于信號傳遞的作用，這些機酶它可以來激活這些蛋白質的信號增強作用。 這張圖數據表明的作用：不同的細胞的作用可以進行解構，進一步的了解它的信號傳遞是從上游得到ApoE膠質蛋白的激活，我們剛才也分析了不同的ApoE蛋白激活作用的強弱，但是這張圖上沒有顯示它和阿爾茨海默癥之間的關系是什么。ApoE4是更好地一種信號激活的分子，要比ApoE2和ApoE3信號激活的效果更好，也就是說ApoE4是我們強烈推薦的用來治療阿爾茨海默癥的。基于這一點分析，我相信我們需要回到基因這樣一個等級來進行分析。 開始的時候我們也是發現了基因突變會導致阿爾茨海默癥，但是通過表明蛋白的這些研究，我們會研究到底是哪種蛋白質導致了阿爾茨海默癥，這是從早期的研究開始的，我們就開始設想ApoE膠質蛋白信號傳遞作用是否在某個過程中人為的進行干預和操作，是否可以找到某種聯系，或者說有一種可能性的存在能夠幫助我們來分析不同的ApoE蛋白對這種信號傳遞作用的效果是否不一樣。我們也出版了一些論文來分析膠質蛋白對于不同的目標受體它的這種作用。其實這張幻燈片上我們可以看到，首先我們利用ApoE增加了APP的程度，這樣的話通過ApoE所帶來的信號傳遞的作用就增強ApoE4是比ApoE3更加有效，我們之前也分析的ApoE3比ApoE2更加有效，增加神經元細胞的信號傳遞。ApoE的相關受體通過激活能夠更好的接收這些信息，在底部我們可以看到這些研究的具體數據，從表面蛋白接收信號開始來研究這些因素，是哪些因素導致了阿爾茨海默癥，APP在這個過程中獨立出來進行研究的。膠質蛋白ApoE可以和某些疾病相關，不只是我們所說的阿爾茨海默癥，因為我們知道這種信號的傳遞是和轉路有關，我們知道ApoE是和我們某些疾病有一定的聯系，如果我們可以增加Aβ，我們通過分析可以發現ApoE是否能夠增加Aβ，而且不同的ApoE3和ApoE4對于這個增強效果也是不一樣的，所有的這一切都是利用這種信號傳遞的路徑來進行分析的。這也是我們之前所說的機酶的作用性有關。所有這些研究整合在一起，可以看到從某種程度上解釋了ApoE的信號傳遞效果和APP和Aβ以及和阿爾茨海默癥之間的關聯性。最后一個我要分享的問題是，有什么樣的一種機理能夠影響到我們對于APP轉路的影響。ApoE某種程度上是否可以影響APP的轉路以及APP的程度，通過這種信號的增強，通過不同的實驗，我們可以看到利用CPISPRI的映射技術，可以更好地促進ApoE的帶來的轉路，利用這樣一種方式我們利用不同的誘導技術，來研究APP結合序列在APP促進因素里面是否可以跟MNP這些機酶的活力有一定相關性，或者說是否會影響到APP的相關轉路。APP轉路以及它的結合效果是否跟AP1相關呢？在底部我們進行的確認，通過這些實驗我們找到了在APP促進因素里面會影響到ApoE對APP轉路效果的干預，通過這一點我們之前所說的Aβ，這樣的話我們可以影響到增加Aβ的程度，從而影響到APP的轉路。 下一個問題是：這種序列是否會對我們誘導產生的機制相關？是否會影響到我們最后的促進因素的效果。包括這個APP轉錄，如果一旦發生這個突變是否會影響這個神經元的序列，我們可以看到這個序列是影響了最后的效果。這個轉路的結合效果對于ApoE來說，實際上是非常有趣的及從神經學的角度進行研究，你會發現它有時候要影響到機酶的產生，痛改ApoE以及ApoE1以及最后APP通過最后研究我們可以看到同樣程度的這種信號激活的作用，利用ApoE轉路效果以及ApoE可以促進我們之前所說APP轉路的效果。MES上面培養的轉路細胞，可以發現這些信號傳遞的路徑有很多不同的效果，通過不同結合效果以及這種序列的研究會影響到APP的轉，路也就是說這種Cfos會轉錄這個，但是由ApoE帶來的轉路零分化，通過轉因序列影響到這個最后零分化的效果，這些研究有很多的問題需要處理。可能我無法告訴大家具體的細節有多少，在這里我就不再講的比較深入了，有一些幻燈片我會跳過，但是我想給大家展示一下這其實也是可以知道這樣的途徑，其實也是影響APP調解一個重要的方式，而且也會影響APP的水平，直接也影響了阿爾茨海默癥的風險。由于時間的關系，我不再講一些更加詳細的內容，但是我會做一個簡要的總結，總結一下在這個部分我所講的一些主要內容。在這里看到ApoE以及ApoE的受體以及其他的分子，可能也會產生同樣的效果，而ApoE受體一旦被激活之后，可能就會由DOK來指示它，但是我們知道它會影響APP的轉路，而且會增加APP的水平，從而可以提高Aβ的水平。而這樣的一個機制，其實可以讓我們看到ApoE的形式會增加不斷累計的APPAβ，從而也有可能會增加相應的阿爾茨海默癥的風險。與此同時，我們這個細胞因為有了ApoE的激活，因為我們剛才講到了ApoE1、ApoE2、ApoE3都與它相關，我們進一步了解一下為什么阿爾茨海默癥一開始會發生，它的發病機理。從我個人角度來說，ApoE不同的受體以及不同的變體的形式，其實會對我們的ApoE4、ApoE3以及ApoE2有不同的效力，而且我們的途徑是比較類似的。所以可以看到有可能是APP變異導致整個阿爾茨海默癥的產生，包括我們可以通過了解到APP整個轉路的原因以及途徑，從而進一步探尋阿爾茨海默癥的發病原因，我相信APP肯定與這個疾病息息相關的，而具體的一些機制以及一些具體的關系，目前我們還并不清楚。 最后，我想以下面的這張幻燈片結束我的發言，因為我的時間已經超時了。 總結一下我的發言：在我的發言當中首先講到了我們到底采用什么樣的方式，比如說利用了人類神經元作為一種工具探索疾病的發病機制。第二部分，以自閉癥的研究作為例子我們通過相應的方法獲得的發現。此外，我們也了解到ApoE在大腦當中的機制，從而更好地了解在我們的生物學的發病機理上到底是起到了怎樣的作用和最新的進步。我想，再次感謝大家，而且我也要感謝其他的貢獻者，包括阿瓦、周波、張映山、托馬斯登口等等他們都是我的合作者，還有我們項目其他合作人員，我們采用了其他方法路徑使用iN細胞，以及我要感謝麥瑞斯堡林以及他的實驗室，再次感謝大家，謝謝。 [07-27 10:08] 主持人（王睿）: 非常精彩的發言，剛才Thomas C.Südhof的發言當中，我聽您發言的時候，我禁不住思考，莎士比亞一句話“生存還是死亡”這是一個問題，因為在中國有一句老話，“手授之魚，不如授之以漁”，為了我們中國觀眾更好理解，我在重復一下授之以漁，這兩個“yu”不太一樣，今天你教給我們一個捕魚的方法，你講到自閉癥和阿爾茨海默癥，你講到ApoE其他分子起到的作用，這就是“漁”。同時你講到我們的研究方法是什么，就是捕魚方式，你講到我們可以用這種更加創新性還有批判性的思維方式，還有就是一些更加具有創新性的方法。 這也是為什么，您的干細胞研究和神經元方法是如此獨特，這也是為什么在場各位嘉賓他們非常希望能夠聆聽您的發言，希望可以向你學習，借鑒到您的智慧，你是明天離開是嗎？我們希望有更多的時間跟您學習，再一次以熱烈的掌聲感謝Thomas C.Südhof教授。 [07-27 11:36] Thomas C.Südhof: 我自己很喜歡魚。 [07-27 11:38] 主持人（王睿）: 下面我代表論壇的主辦方感謝以下幾位他們在干細胞以及轉化醫學方面所做出杰出貢獻。我們邀請接下來幾位專家，聘任他們作為賽爾生物科學咨詢委員會的委員。 我們將會邀請他們接受由賽爾生物總裁王泰華先生向他們頒發聘書。大家先不鼓掌等我把委員名字宣讀完之后再鼓掌。 包括Thomas C. Südhof、王睿、Sean J. Morrison、王玉田、Marius Wernig、鄭加麟、Richard Maas、錢忠明、吳凌云、Winston Patric Kuo、徐俊、解慧琪、邱小忠、趙麗、王樹啟、劉長梅、艾洪斌、張軼、李華、Zhang Gang等向他們頒發聘書。 [07-27 11:39] 主持人: 再一次感謝各位專家，而且也要感謝大家的到來，另外我想剛才可能介紹王睿先生，他不僅是勞倫斯大學副校長，也是加拿大醫學院院士，在加拿大是非常成功的人士，感謝我們的主持人。 證書看著非常棒，下面是茶歇的時間，我們看一下10分鐘之后請大家繼續回來。希望大家可以享受一下茶歇茶點謝謝！ [07-27 11:40] 主持人（王睿）: 歡迎大家回來，我們繼續。下一位發言嘉賓還會就干細胞給我們做進一步演講，但是我并不知道他所講的干細胞到底從哪個層面，因為我覺得是非常專業，下面直接邀請發言嘉賓他是Sean J.Morrison教授，他是來自于美國德州大學西南醫學中心的教授，下面讓我們熱烈歡迎Sean J.Morrison教授。 [07-27 11:42] Sean J.Morrison: 首先非常感謝主辦方對我的邀請，我非常喜歡到中國來，因為中國人非常熱情好客，中國有著悠久的歷史，因為當前在中國也是有大量的投資，是讓人非常激動的。 作為干細胞協會前主席，我想說，非常贊賞中國在干細胞研究方面所扮演領導性的角色，而且干細胞的研究在中國正如火如荼的發展，我們知道干細胞有巨大的潛力幫助我們開發出來一些新的治療方法，幫助我們去應對一些疾病，包括像糖尿病等等。 即使一些想法是基于非常健全科學的知識，當然有一些療法沒有辦法見效，有些對病人造成影響，還有一些療法需要我們進一步調整和優化，才能夠真正起到作用，所有這一切需要做臨床研究，因此在全球我們非常激動中國在測試干細胞療法方面所起到的作用，包括臨床研究的應用，讓我們可以更好了解，到底哪些方法是奏效，哪些是不奏效的，可以幫助我們進一步為病人服務，我給大家介紹一下在我們實驗室所做的一些成果，主要是了解骨髓中血液和骨髓干細胞環節，在我們研究當中發現，其實癌本身就是因為細胞不協調所產生的，尤其是細胞在組織當中開始以這種沒有得到合理調節的方式，不斷自我復制和生成從而形成像腫瘤等等情況。 在我的實驗室當中，我們所研究一個重點之一就是要了解一下，在骨髓尤其是成骨細胞微環境的調節，在骨髓當中有兩類非常重要的細胞，造血干細胞和骨骼干細胞，這個細胞非常重要，幫助我們形成骨骼，而且保持骨骼的結構。他們是我們在實驗室當中研究一個重點，研究興趣所在就在于我們了解一下骨髓干細胞微環境的調節，這樣可以更好優化細胞，而且更好去并病人生成造血細胞合成骨細胞。 大家看一下這是骨髓結構，我剛才講到了，骨髓當中主要有兩類干細胞，一類是成血干細胞，一類是成骨干細胞。我們在骨髓干細胞，尤其是成血干細胞微環境是什么樣的，因為成血干細胞在臨床上得到普遍應用，通過培養去生成成血干細胞，要通過臨床的方式獲得成血干細胞，如果說我們可以真正去培養生成成血干細胞，而且可以去篩選出來一些相應的成血干細胞，這樣可以幫助我們更好用到臨床當中，所以，我們可以去在骨髓當中獲取成血干細胞來了解成血干細胞的機制。 我們的研究15年前就開始了，我們在干細胞當中植入了一些相應的生物標記，這也是我們第一次可以去存化干細胞，用我們的標識來表達，我們也可以通過這個標識知道干細胞位置所在，通過這個方法我們發現大部分干細胞像這樣一樣，就是在血管附近，尤其是豆狀血管附近，我們發現他們的位置，他們主要是可以幫助維持以血管附近微觀環境，比如說2005年的時候，我們研究的情況或者認知跟當前肯定是有所差別的。 所以說由于不同的差別，我們覺得檢測所有的模型，首先我們看到，對于有些基因對它進行一定的敲入，看一下這個基因CXCL12，我們進行了一定的研究，通過微環境的研究，可以知道在哪些環境中實現造血干細胞再生，通過這種研究我們看到哪些細胞是重要的要素，幫助在人體內實現造血干細胞的維護和再生，通過這些因素的研究，在骨髓里面，對于所有等位基因進行充分的分析，我們可以看到，通過排除法可以把某些細胞進行排除，有些細胞他們是比較能夠促進這些造血干細胞再生，看到不同的細胞類型，在這張圖當中有所列出，而且能夠了解這些因素，這些因素能夠促進造血干細胞的維護。 所以，在這種環境下，可以看到哪些基因能夠幫助我們來維護這些造血干細胞，看一下這張圖，可以看到在底部是骨頭、中間是骨髓、上面也是骨頭，我們看到在綠色的部分按照環的結構呈現的，在這些環狀里面，它有很多的血管，這些就是我們看到造血干細胞的存在。事實上它是血管周圍細胞組成了這些環狀的結構，能夠幫助我們維護這些造血干細胞。我們利用了這種綠色的標記，把這些細胞進行過濾，最后我們看到這些細胞、以及內皮細胞，它的這種接受器以及間質細胞這種關系，這樣把這些細胞進行控制，了解這些細胞的位置，我們看到CXCL12是我們要求維護造血干細胞的因素，它是能夠幫助我們實現造血干細胞的再生。在這個部分我們看到還有很多造血干細胞，在CXCL12里面最大一部分因素就是血管周圍細胞，還有這些間質細胞和基質細胞，這些內皮細胞，它也是和CXCL12有關，它的數量是比較大的，因此我們把所有不同的細胞類型進行分析，所有的細胞都會成為造血干細胞存在的微環境，包括之前所說CXCL12，在這里有很多的細胞類型。 看藍色的部分，人們認為在微環境當中，我們目前還沒有找到它的活動環境，還無法證明這種微環境是造血干細胞存在必要環境，但是在底部的綠色我們看到從基因表達的角度來看，這些內皮細胞還有LEPR+基質細胞，他們是造血干細胞維護和微環境，基于這樣的觀察我們看到如果我們把內皮細胞以及Lepr+細胞這些scf去除的話，我們進行一種實驗，基于之前所說的標記表達的方式，骨髓移植的方法研究小白鼠，我們看到造血干細胞，如果把內皮細胞以及Lepr+細胞里面這些造血干細胞要素去除的話，呈現出左邊這張圖，所以說，它要依賴于內皮細胞所產生的因素生成造血干細胞。 另外，在這個領域之中，這些造血干細胞是非常罕見和稀有的，在2005年的時候出版一篇論文講述細胞在微環境中找到造血干細胞，日本專家幫助我們分析在骨髓里面如何找到造血干細胞存在。它是比較少的一個部分了，造血干細胞含量非常之少，我們需要對這些骨髓進行成像了解具體干細胞位置在哪里，在這方面有很多的技術優勢幫助我們找到造血干細胞的位置，我們看到這些骨頭和骨髓在幻燈片的右邊，這些骨頭之間骨髓位置，利用這種成像技術，利用3D圖像再構技術，可以找到骨髓里面造血干細胞位置在哪里，每一個獨立造血干細胞位置以及周圍鄰居細胞在哪，這是具體的數據，右邊黃色的區域就是我們標記出造血干細胞位置所在。 進一步分析一下，這樣一個短片，在播放短片之前，跟大家看一下白色的部分，這是骨頭中間是骨髓，這些造血干細胞在短片里面是綠色的，而且是亮綠色的，也就是說這些微環境中的細胞它是紅色的。 ——視頻播放—— 播放這樣的一個短片，停止，我想告訴大家的就是，這個細胞看起來很像我們之前所說造血干細胞，基于我們標記技術，而且它非常典型，在過去時常有造血干細胞存在，看綠色的血管，事實上這些造血干細胞都是和這些豆狀血管聯系在一起，這樣保證造血干細胞需要的氧分，事實上，可以找到不同類型造血干細胞，利用這種成像技術，它是和基因相關，所以說不同的細胞之間也是有相同的關系。 我們來穿越骨髓找到每一個獨立造血干細胞，對他們進行成像來分析這些造血干細胞和細胞的互動，能夠利用這種成像技術找到一個非常高清晰度的工具來研究這些造血干細胞，它是如何被維護、被再生的。 再回到剛才所說的骨髓，可以看到有這么多的造血干細胞，甚至有成千上萬造血干細胞，我們也證實大部分的80%造血干細胞和豆狀血管聯系在一起，另外20%和其他類型血管存在一起。 總結，我們想告訴大家這些信息，這些造血干細胞存在于這些周圍微環境當中，這些細胞能夠保證這些造血干細胞維護，關于這些骨骼干細胞在骨髓中有一些不同類型骨骼干細胞，通常會有一些新的骨頭生長，這個過程當中也需要干細胞，如果體內不能夠產生足夠骨骼干細胞，你就會有骨骼方面的疾病，可以來分享一下，這些細胞和骨骼干細胞之間的關系，造血干細胞和骨骼干細胞關系是什么樣子？通過這種Lepr+細胞的研究，我們發現在骨髓中CFU—F主要的來源，這些細胞僅僅有0.3%的存在于骨髓細胞當中，但是我們知道它形成了94%的纖維原細胞群，有時候人們在臨床中就會使用這些纖維原細胞，把它放在培養皿當中進行觀察，利用不同的微環境來進行培養。 比較有趣一點，這些標記物它是目前所使用最佳標記物，通常也知道這些細胞都存在在這里，但是這些細胞身份以及細胞生理學特性不太了解，所以我們使用第一個標記物幫助我們更好了解這些細胞，了解細胞功能性。 我們可以對這些細胞進行成像，進行光譜、質譜圖的拍攝，幫助我們了解這些成骨細胞的作用，對它進行分析，找到兩個月小白鼠進行分析，以及十個月小鼠進行分析，隨著時間推移，14個月大的話，大部分變成為這些成骨的細胞，在細胞生長過程當中，有些細胞變成成骨細胞，有些細胞位成骨細胞提供維護所需要的因素，所以說比較有趣一點，人們都在尋找一種新的微環境能夠幫助我們培養這些成骨細胞來形成新的骨頭。這些細胞維護了承認干細胞的存在，大部分的細胞，比如說骨折是如何愈合的都是靠這些細胞，另外我們也要明白這些因素就是在成人骨髓當中，這些骨髓有很多的脂肪，尤其在成人生長過程當中，而且這些脂肪之中也會有一些干細胞的存在，有時候它會造成一種軟骨，我們知道大部分軟骨它是在生長過程當中出現的，因此這些軟骨它不是說從這種Lepr+細胞里面出現，假如說有一些骨折，這些軟骨找到骨折的地方彌補骨折的地方。 最后，進行總結。這些Lepr+細胞它是維持我們血液中造血干細胞存在重要因素，而且能夠幫助我們來實現成人骨骼的生長，尤其骨骼中骨折出現的時候，這些細胞彌補骨折，因此，在骨髓中也有一些未發現生長的因素，我們也需要不斷的培養來了解這些成骨細胞成長機理，以及細胞的作用。可能在骨髓中，有些細胞它能夠利用新的方式存在，可能有些干細胞是我們不了解的。 我們在想那是不是有其他一些因子可以幫助我們去了解他們功能，是不是之前沒有研究過，其實在這方面確實有一些細胞，就像關于微蛋白質的研究，我們把它叫做是一個（C型零激素超加組分泌性硫酸化糖）蛋白，這個命名不是從生物學的角度，名字本身沒有辦法了解生物學的功能，但是我現在給大家展示其實它是一個成骨生長因子，如果要形成成年的成骨，骨骼所需要的，它是有一系列Lepr+細胞子級，成骨細胞表達出來的，他們可以促成骨骼生長，首先去做Osteolectin了解到，把它放在一個小鼠當中看到，隨著小鼠年齡增長，如果缺乏這一種因素的話，它的骨質流失會加速，如果我們進行量化的研究，你會發現，其實在兩個月的時候，其實骨質流失的效果并不明顯，但是如果時間更長的話效果更加明顯。 為什么我們需要使用它，能夠保持骨骼結構呢？是因為它是我們成骨過程當中一部分，如果缺失的話，沒有辦法更好維持骨骼的結構。在這里也可以看到通過鈣黃綠素進行雙標，對于礦物質沉積率有所影響，包括對于肌酐有所影響。如果說我們重組骨鈣素在體內培養的話，如果把它注入到小鼠當中，可以在一個月當中快速促成骨的生成。 所以在這里可以看到，通過這一個過程，就像人，如果說他經過了卵巢切除術之后可以會引起骨質疏松癥，像美國藥監局批準了一種藥，這種藥可以去減緩骨質疏松癥，這里是我們一般的骨，第二張圖是一個月之后骨的情況，第三張圖經過了一個月注射之后的情況，最后在一個月完成之后骨的情況，在這里看到，經過了卵巢切除術之后如果通過注射我們這一類成分，它可以促成骨的生長。 我們覺得成骨生長因子Osteolectin可以成為我們治療骨質疏松和骨質流失的方法。當然我們還需要進一步探究這里面原因。 此外，還給大家介紹一下，其實我們對于干細胞代謝組學也是非常感興趣，因為干細胞各不相同，他們的差異性也給我們帶來研究重要挑戰，我們可以評估干細胞有不同活動的表現，可以去使用，一般來說去了解干細胞的代謝組學的話，有大量的樣板，上百萬的細胞群，但是我們已經開發出來一種方法，這種方法可以幫助我們去對稀有細胞群進行代謝組學的研究，我們在一個較大的實驗室當中完成這些方面研究，如果說我們可以對上百萬的樣本要求減少到對于一萬個細胞的研究，它可以在一個單一實驗室完成。我們可以了解一個正常組織干細胞是怎么樣的，包括來自于不同部分干細胞的生物的功能是有所不同的，為了這樣做，這里可以看到，做了一個凈化系統，或者分離的系統，因為通過這種方式可以大家單一功能干細胞。在這樣做的過程當中，我們只需要去找到有60個不同這種干細胞組，我們就不再需要那么多樣本。 其實，我們只是需要16種不同代謝標識來指示不同造血細胞類型，在這個過程當中，他們都會有自己獨特生物標識，而且干細胞之間是有所不同的。在之前干細胞生物學研究當中，或許我們沒有做細分的研究，再來看一下，如果說干細胞它有較高的維C含量的話，隨著干細胞血液細胞差異性不斷的變化，他們抗壞血酸的水平有所不同，這也展示了干細胞差異性所在。 大家知道，對于大部分哺乳動物來說，也包括了小鼠他們都是使用抗壞血酸來調控造血干細胞的功能。因為我們知道其實在這個凈化過程當中，酶它通過這樣一個變化的方式，它可以去失去維C，這可以說是開創性一步。我們知道為什么呢？VC在干細胞過程當中如此重要呢？因為在這里可以看到，抗壞血酸它在小鼠肺部合成的，如果所有小鼠他們都能夠比較健康，他們的所攝取的食物VC水平有所不同，我們發現如果這個小鼠缺乏VC的話，他們抗壞血酸的含量會降低，我們可以看到，隨著抗壞血酸水平不斷減少，我們發現造血干細胞消耗頻率增加了。所以如果說要獲得干細胞性能的話，我們需要進行轉入，需要有更多干細胞的活動，尤其是那些如果抗壞血酸含量比較低的話，消耗頻率有所增加，我們可以通過它來了解腫瘤形成機制。 因為，我們發現VC它其實可以幫助我們去抑制腫瘤的活動程度，當然簡而言之，這個機理抗壞血酸它所起到的作用是什么呢？它主要和Tet2的功能息息相關，Tet2是一種限制體內功能輔因子，可以看到Tet2功能是什么呢？把5MCDNA進行轉錄，在干細胞當中可以明顯看到如果說抗壞血酸水平比較低的話，轉錄過程和轉錄量有所下降。但是如果把抗壞血酸消除，從它的背景效應當中消除，你可以看到，你的Tet2的功能也被消除了，所以抗壞血酸其實控制了Tet2相應功能的水平，這其實對我們來說還是非常驚訝的，因為Tet2的功能，其實與抗壞血酸水平所控制的，因為Tet2其實是一種酶，負責調節造血干細胞的功能，并且抑制骨髓性白血病的發展，如果Tet2變異的話，可能會引發白血病，我們的模型就是把干細胞去除，馬上就會推動Tet2活動，從而幫助我們抑制白血病的生成，這一個實驗本身我們知道，如果說一個細胞是缺乏VC的話，如果把它轉錄到含有正常VC水平，如果說它轉錄不是很合適的話，就沒有辦法起到很好的效果。 但是如果說干細胞可以自動取調節它的造血干細胞功能的話，如果缺乏VC的話，Tet2活躍性有所減少，這種方式直接通過干預干細胞可以去自動的來進行造血干細胞功能調節。 通過這種方式，我剛才講到了，如果說出現了抗壞血酸水平的降低，它到底是不是增加骨髓的增生呢？我們需要思考它的變異情況，我們得到了三種不同的血液細胞，把它轉化成有著正常抗壞血酸水平的小鼠，有著較少抗壞血酸水平的小鼠，我們可以通過這樣比較，會發現如果說把抗壞血酸去除的話，他們的表現是有所不同的。 如果把老鼠變成了含有正常抗壞血酸水平的老鼠，它能夠得到相應的Fit3的情況，否則的話會出現類似于白血病的狀況，如果把細胞從一系列背景當中取出，如果出現變異的話會影響Tet2功能，像藍色的線就是小鼠大概需要一年的時間經過變異才能夠獲得白血病。但是如果說，通過去減少抗壞血酸水平，小鼠用不到100天的時候就會生成白血病。 可以看到，如果給老鼠喂含有高抗壞血酸食物的話，可以拯救老鼠，可以讓它免予罹患白血病。你可以看到，對于造血干細胞來說，如果和其他細胞相比，它所含有VC含量更高。此外，我們要記得5%的人群他們抗壞血酸水平跟實驗室當中老鼠含抗壞血酸水平是一致的，這是人群當中的概率，如果說是低于一般水平這些人群，他們罹患癌癥的風險將會更高一些。剛才講到了，對于罹患白血病的風險，如果說你們VC水平達到日常要求，你們罹患的風險也會更低一些。我們覺得這是非常重要的，尤其是在近年來，我們認識到了，有一部分人當他們年齡不斷增加的話，當他們接受抗癌治療的時候，他們干細胞可以幫助他們去生成一些身體部分，但是，我們知道，如果說干細胞不斷的去累積到變異的話，當然也一些變異其實是有好處的。所以，我們與其說要讓所有的干細胞他們同樣的發揮作用來推動造血干細胞的話，其實，整個干細胞他們是在造血和造骨方面所起到的作用有所不同。 所以人們也正在不斷去探測這一點，因為我們知道他們罹患白血病概率有所不同，另外幫助我們更好了解其他跟衰老相關疾病成因，包括心血管類的疾病。如果大家失去了之前所說這種因素，必須要進行VC的補充，這樣的話能夠彌補之前的損失。我們也希望能夠不斷來監測人體內VC的含量，因為根據我們的預測，一大部分患者他們都是因為缺少VC導致了一些疾病，這些患者他們需要一定程度VC來補充之前所缺失的這些因素，尤其是我們之前所說抗壞血酸對于這些人體的影響，因為抗壞血酸鹽含量比較低，它就會容易患癌癥，另外我們對這些罕見細胞群進行了代謝（功率）的分析，現在我們看到在人體中有至少300多種不同類型的細胞代謝的方式，這些不同細胞代謝功能可以提前去進行分析，我很高興我們在未來可以更好學習這些細胞代謝功能，以及代謝組學，我們希望能夠通過再生醫療、再生醫學來借鑒這些不同的細胞代謝機制。 這是我演講最后，在我實驗室里面有很多專家，大家看到他們都為我的研究貢獻了自己真知灼見，其中有兩個比較出名的，最出名幾位專家他們是決定要來到中國進行工作，Bo Zhou在中國科學院上海進行工作，盡管在美國可以找到工作，但是他們依然回到中國。Rui Yue是同濟大學的教授，他發現了我們之前所說不同類型的化學物質對于人體的影響。 [07-27 12:12] 主持人（王睿）: 非常感謝Sema。可以教授不同的人群，不同的技巧。對于造血干細胞來說，大家有一瓶VC，而且又希望Sema教授跟你講一些VC的功能，他是非常愿意的。下一位嘉賓來自加拿大，他是來自于加拿大皇家科學院，是加拿大英國哥倫比亞大學神經內科的教授。我很高興能夠介紹這位同事以及我的好朋友，王玉田來分享一下這些轉化醫學，尤其是以肽為基礎的轉化醫學。 [07-27 12:14] 王玉田: 首先感謝主辦方讓我有機會分享我們實驗室最新的研究。大部分的聽眾應該是中國人，我覺得講中文比較少。對于英語的同事，我相信幻燈片都是英文的，所以你們可以更好地來看懂這些幻燈片。 以胎為基礎的轉化醫學技術。我們從細胞角度、從分子學角度來研究這些不同的蛋白質，前面兩位專家都分析了自己的研究成果，我們需要了解這些不同的蛋白質的機理以及干預，我們在實驗室做研究這是從分子水平上做研究，研究的目的是了解在分子水平上的作用。有了這個理解我們就到器官水平上，在器官水平上比如說大腦區域叫做海馬，這個海馬是與學習與記憶有關系，很多神經元構成神經網絡，從這兒理解了之后這個分子機制要到網絡這個結構上來替代水平上的機理。有的機理之后要回到證據上，布局到這個整體上發現一些現象的嗎斯特，我們最后需要到動物上，證明我們實驗室的過程是可行的。 這些器官我們分析了這個距離，回到了這個動物細胞上去，可以檢驗我們在實驗室得到的一些分析。這個動物模型不管是老鼠還是猴子等等各種模型，實驗室的研究結果能否治療，到一定治療結果我們再向人上轉化。Translationa，很難從老鼠到人的身上，為什么藥這么貴，因為投入這么多藥只有一個成功就很不錯，花錢很多，但是失敗比較多，很少能夠產生真正的應用。 我們實驗室一直做最基本的研究，研究的過程中研究的機理我們要想實驗室了解這個機理，我們必須產生一些interventions，我們希望我們這個還可以直接用到人，interventions不僅僅可以在實驗室上可以用，還可以應用在人身上，所以產生的Translationa比較快。我們認為多肽是一個比較好的方法，可以直接從實驗室到臨床跨度。 Interfernce，干擾性多肽。剛才托馬斯以及Sean都說了，蛋白質想發生功能一般要放在蛋白質的復合體，不是一個游離的蛋白質，一般要發生interference，要研究它的結合部位我們要產生小的多肽，舉這個例子從ProteinB來的，把這個片段做了一個藥的方式，因為這是一個B和A結合的部位，一進去之后這個A結合了之后這個部位，就把A和B打斷了。這樣來調解蛋白質的位置。這個方法不是我們建立的，用了很長的時間。但是我們第一個是把這個應用向臨床上過渡，主要講這個例子是因為它是證明了多肽是可以成效的，而真正體現在人身上是比較有效的，所以可以盡快的Translationa。 舉一個例子：中風。大腦內有一些血管堵塞或者破裂了，導致輸送大腦部位缺血，缺血之后神經元死亡。現在研究的機理很多，從Free Radical Release導致這個大腦死亡。什么是性病毒，當發生中風缺氧，缺氧大腦缺少能量，很多這個氨基酸。這產生了性病毒。 有一個受體在細胞神經元表面受體，是一個通道叫做NMDARs，NMDAr是細胞九個氨基酸和PSD95結合，結合了之后再結合NDS，這樣一旦發生了就導致了nNO，這導致細胞死亡。從TR2BA9C結合的部位，但是多肽不可以通過細胞膜，專門加上跨膜的系列。這個多肽怎么工作？通過跟Cell的競爭，沒有導致這個大腦死亡。這是在多倫多大學合作，在2002年發表的。怎么樣向人類Translational？我剛才說了，通過Translational，怎么樣在動物上可以用，在人上也可以用，我們認為這個多肽在人上比較安全，所以準備向人跨步。以前實驗室都是一個比較大的醫藥公司，大的醫藥公司按照他們的方式進行做臨床試驗，后來我們發現很多的實驗都沒有成功。沒有成功的原因可能是動物模型不好，還有一種做臨床設計實驗的時候，這個實驗不是太合理，所以說不能成功。我們想著自己來做，我們知道醫藥的特性，也知道應該注意的事項，所以說我們六個科學家在多倫多成立了一個公司，叫做No No inc，就是沒有NO，不產生NO。這個中間的是CEO。從實驗室到Phase1-Phase2-Phase3。這個氨基酸打入到體內就像吃了一個雞蛋一樣增加營養，很快可以降下來，這個氨基酸體內就要合成體內蛋白。這個Phase1一直上升的濃度遠遠超過有效的濃度，沒有任何的問題。然后進行Phase2，Phase2和Phase1上不一樣，是在病號上做實驗，要看在這個病毒里面有沒有安全性，還要看有沒有療效。我們這次實驗98個病號，這個中風也是很難做的，我們知道中風這個關聯癥很大，有的是高血壓、糖尿病以及其他的疾病。很快拿出一個這么小的病號有一個有效，我們的CEO一直做血管瘤，我們知道有一些部分人這個局部大腦供應還可以產生動態變膜，很有可能一下子造成血管出血，造成死亡。手術方法就通堵塞，用支架的方式進行干預。90%的病號都有并發性的小中風，用這一類的病號做Phase2，我們可以控制時間，每一個病號來到這兒做手術，先給他這個藥，這個實驗很快得到了結果，這個文章里面發了出來在紐約，這個實驗結果表明確確實實在這么小的病號里面，你可以看出來用了藥的繼發性的中風也好，SRSS也好，不管是出血還是缺血。最后進入Phase3，我們叫做死亡中風，一般Phase3很難跨越，到了最后藥物成功。 回頭來看臨床設計，十幾年中風的設計，神經保護藥，可以看到沒有一個成功的，所有都失敗了。失敗的原因是什么？有很多原因。其中一個原因我們認為給這個藥的時間給的太晚了，發生中風以后一個是半個小時，半個小時之后這個黃金時間就沒有了，從這個中風罩就消失了。就做這個實驗，證明這個實驗方式不對，以前臨床設計不合理。為了給這個藥，要是一個小時內給藥，70%可以救回來，如果換上兩個小時就減到了40%，四個小時基本上是救不過來了。臨床設計上，以前的設計需要診斷，是輸血還是缺血，前期這個醫院進行診斷。進行這一套診斷原因超過了這個中風給藥的時間。我們為了避免這個，要設想一個新的臨床設計。 怎么樣保證30-60分鐘給藥。我們想把這個藥給救護車的救護人員，救護人員一到的現場一看到懷疑是中風立即給藥，原因是什么？原因我們認為中風很明確的通過說話嘴偏的很容易診斷，不需要針對醫生上來，所以把這個藥給他們，只要這個藥是安全的就可以了。我們為了搶救必須是采用這種方法。 我們認為這個藥是安全的，而且不管是缺血還是輸血都可以有效。這個藥又是安全的，又是準確的。他們確實接受了這個方式，不需要確認中風就給藥，差不多明年這個時間到了peptide。不僅僅作為這個實驗室的Phase2，還可以做更多的方式。 我們新設計的多肽方式，有很多的疾病是有一些Peptide造成的，AB又分Aβ以及APP，這些都是屬于病腦方式，如果我們把這個層級降下來就有可能治療的方式。這個方法怎么樣設計？ 在座的不一定都是做生物科學的，首先是從DNA做了Translationa到了tarnlation到蛋白質，最終都是由蛋白質調整。以前怎么樣調整這個蛋白質的高和低，是在DNA層級上我們可以做detic，我們還有mRNA，我們現在想的是跳過這些，這些很慢，而且很難傳輸過來，我們想在這個蛋白質層級直接調解。我們利用的方法借用細胞內本身有的這個Lysosomal的方式講解，這個講解都有一個membrane。通過這個lys-hsc70結合，我們就借這個設計了一個多肽，多肽有三個： 1，保證這個多肽可以進到細胞。 2，找到你的靶點。 3，可以把它lysosome，這個中間可以找到Targstprotein然后可以進行Lysosome進行講解，可以調整這個量，如果高可以降低。 舉個例子，Parkinsons Disease，這個運動的疾病，隨著年老發病率越來越高。這個最終的成倍的機理是因為可以結合這個多晶體，最后殺死多巴神經，這是這個機理。目前治療，這個多巴胺的治療死亡，目前治療只是用多巴胺。這個多巴胺的前期也根據這個治療方法。但是首先多巴胺的前提需要有一個足夠大的多巴胺新源轉到這個多巴胺。隨著這個疾病細胞死亡，慢慢這個藥就無效的。現在都有針對治療疾病的方式，這個簡單地說一下目前了解的致病機理。很多疾病，像Compromined，整個機理導致了這個a-synuclein oligomers，如果用這個方法降低這個疾病的機理，這是在細胞上正在做的。細胞上多肽可以專門識別這個α。這個在動物上打針，一針24小時，這個體內可以降到一些，每天一針可以滿足這個α量在20%左右。還有一個消除，我們可以直接在血液里面檢測，把這個功能血液抽出來，給了多肽以后可以看到降沒有降解，這是保護多巴新源。有了這個多肽以后，這個新源就保護了。 這個方法不僅僅是我剛才所說的，只要能夠找到一個識別你的靶點的蛋白質，幾乎任何一個蛋白質，只不過是找到一個關鍵的介質蛋白。我們知道這個Huntigtin造成這個圖形，我們設計多肽1，多肽2，都可以到這個上面。已經做了幾個靶點都還比較有效。也有一些它的問題，多肽給量比較大。 能不能用多肽的方法？我們已經發表的幾年，設計多肽結合到這個mRNA上。Antisense有Nucleus的鏈，可以阻斷這個Translationa，你給我一個mRNA可以按照這個設計有一個多肽。 β-arrestin1，以前發表文章結合這兩個可以有效阻斷mRNA，我們設計多肽結合mRNA，首先證明用這個Peptide1證明是可以阻斷mRNA，然后可以證明我們這個多肽結合β-arrestin1，不結合β-arrestin2，這個降解也是這樣。如果是β-arrestin1表達了以后給了多肽，多肽可以有效的降解的表達。這個βArrestin不可以阻斷這個β-arrestin2。 比如說體內可以產生MicrRNA，這樣就讓這個體內的蛋白質量太低，也可以造成疾病。那么能否加強多肽，也是根據這個2結合MicroRNA，將列MicrRNA，我們可以把這個蛋白質的量的保護，不是降解而是提起來。 這是我們幾年前做的合作，在DN上。最近我們和華中科技大學周立長實驗室合作，發現為什么產生這樣的情況，是因為Aβ多了，可以可以講解多肽的量，這個量多了以后這個多肽層級增加了。這是我們2004年研究出來出來的。這是打在整體動物上，可以看到Sramleb的細胞區域模型，可以看到這個Scramble增加了。 總結：Peptide-Based可以做Safe也可以做Ciinically。另外多肽還可以做Lysoso al降解，也可以用這個mRNA，很多人在實驗室里面有了這么長時間的研究。這都是武漢大學跟他們合作的。 謝謝大家。 [07-27 13:39] 主持人（王睿）: 由于時間關系，如果有任何的問題大家可以在午飯的時候問一下王玉田教授，他應該非常樂于回答你們的任何問題。我很榮幸，能夠主持這樣的環節。也很高興能邀請到北京市衛生局原局長金大鵬來到我們的論壇，下面是大家的午餐時間。 [07-27 13:46] |